从依苏帕格鲁肽α近二十年的0到1之路谈起

上海2026年8月26日 美通社 －－ 过去两年，几乎每一场医药行业论坛、每一份券商研报，都在讨论同一个问题：AI制药，究竟是AI公司做药，还是药企做AI？前者把AI写进公司基因，以平台能力和创新管线获得资本市场关注；后者则常常被简化为“采购外部AI工具”的跟随者。

作为一个从疾病机制和靶点生物学研究起步、花了近二十年把一个原创分子推到上市的制药人，我越来越觉得，这并不是一道“AI公司做药，还是药企做AI”的二选一问题。比谁来做AI更重要的，是AI能否真正进入药物研发的真实循环。换句话说，这个问题本身可能被问错了。

争论双方有时共享着一个未经充分检验的前提：AI已经可以独立“做药”。而真正走过一个完整药物生命周期的人都知道，AI正在深刻改变药物发现，但从“发现一个分子”到“做成一款药”，中间仍隔着漫长而复杂的生物学、药学、临床和监管验证。

近二十年，从一篇论文到一张处方

2002年，我们报道了GLP－1治疗延缓dbdb小鼠糖尿病发生的研究（Diabetologia, 2002），揭示了GLP－1治疗糖尿病的潜力。GLP－1被认为是一种重要的肠促胰素（incretin hormone），其经典作用主要体现在葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，从而改善血糖控制。我们这一时期的研究运用体外与体内实验技术，在细胞、器官和小鼠在体水平，系统解析了GLP－1葡萄糖依赖性地促进β细胞胰岛素分泌、同时抑制胰高血糖素的分子生物学机制。更重要的是，这项研究在2型糖尿病动物模型中首次将GLP－1对β细胞量的增加与糖尿病病程的延缓直接联系起来，率先提出了GLP－1超越肠促胰素效应（“beyond insulinotropic effects”）的重要科学概念：GLP－1的作用不限于促进胰岛素分泌，它还能增加β细胞量、延缓疾病进程。这一认知，为此后二十年GLP－1药物的多靶点效应和多器官获益，奠定了最早的科学基础之一。

但生物学认知只是起点。天然GLP－1在体内降解极快，难以直接形成持久的药理作用。我们的下一个问题变成了：能不能通过蛋白工程，让GLP－1在保留生物活性的同时获得足够长的体内暴露，从而真正成为一种可临床使用的长效药物？

2006至2007年前后，我们设计并报道了全新的GLP－1IgG－Fc融合蛋白构建体（Gene Therapy, 2007），这构成了后来依苏帕格鲁肽α技术路线的重要原型。在这一过程中，我们已经开始把生物信息学工具用于融合蛋白设计，包括利用SWISS－MODEL进行三维结构预测和分析。

随后，我们又与中国科学院生物物理研究所孙飞教授团队围绕Class B G蛋白偶联受体开展结构生物学研究，希望从结构层面进一步理解肽类激素与受体的相互作用。2013年，我们关于胰高血糖素受体（GCGR）胞外结构域表达、纯化和初步表征的研究发表于Protein Expression and Purification，为后续结构研究建立了实验基础。

此后，是每一个创新药都必须走完的漫长链条：成药性评估，体外与体内概念验证，临床前候选化合物（PCC）的确立，工艺开发与制剂研究，从小试到中试再到商业化规模的放大，连接动物实验与人体研究的PKPD和毒理桥接，首次人体试验，II期、III期临床确证，直至接受监管机构对药品质量、安全性、有效性及整体获益－风险的严格审评。

2025年1月，依苏帕格鲁肽α获中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗2型糖尿病。其在2型糖尿病患者中的群体药代动力学研究显示，在1－3 mg剂量范围内平均半衰期超过200小时（超重或肥胖患者中长达280小时），是目前已上市同类GLP－1受体激动剂中最长的；III期临床中，24周糖化血红蛋白（HbA1c）降幅最高达2.2％，胃肠道不良反应发生率更低。从原型分子见刊到患者手中的一张处方，这条路走了近二十年。

我讲这段经历，不是为了讲一个励志故事，而是想说清楚一件事：从0到1的药物研发中，最难被替代的原创环节之一，是对疾病和靶点生物学的深入认知，以及由此提出真正值得验证的科学假说。此后的许多环节，计算工具都可以越来越深入地参与其中：从早期的生物信息学，到计算机辅助药物设计（CADD），再到今天的AI辅助药物研发（AIDD）。

AI不是从天而降的新物种，它更像是药物研发工具演进线上的最新一环。工具一直在变，但真正的问题始终是：我们是否理解疾病、是否提出了正确的问题、是否能够用实验去验证答案。

“Garbage in, garbage out”：一条被AI放大的古老公理

计算机科学有一条古老的公理：Garbage in, garbage out，输入垃圾，输出垃圾。AI时代，这条公理不仅没有被废除，反而更加重要。一个能力强大的模型可以把不完整甚至错误的输入组织成非常流畅、看起来无懈可击的答案，因此，对输入数据和科学问题的质量要求反而更高。

这一点在制药领域尤其关键。药物研发的数据天然稀疏、异构，而且存在一个长期的“发表偏倚”：成功结果更容易进入论文和公共数据库，阴性结果和失败实验则大量留在实验记录中。因此，公开数据非常重要，但它并不等于药物研发真实世界的全部。

靶点发现更是如此。以我熟悉的内分泌代谢领域为例，激素的分泌与节律、激素对靶器官的作用机制、器官与器官之间、细胞与细胞之间的相互作用，共同构成高度动态的代谢调控网络。如果对这个网络缺乏深入认识，就不可能提出真正有价值的靶点假说。如果你给AI一个含糊的指令“帮我找一个代谢病的新靶点”，它会还给你一个漂亮的答案，但这个答案可能从一开始就偏离了疾病的真实生物学。在当下近乎“AI万能”的氛围里，我们需要一次静下心来的审视。AI可以帮助我们更快地寻找答案，但科学家首先要把问题问对。

泡沫不在技术，在认知

“泡沫”这个词，不是我们提出的。过去几年，AI制药既出现过令人兴奋的进展，也经历过项目终止和临床失败。早期一些被高度关注的AI设计候选药物在临床阶段停止开发；与此同时，AI发现和设计的Rentosertib在IIa期获得积极临床结果，并于2026年7月启动III期临床研究。

这些事实不应该被简单解读为“AI制药成功”或者“AI制药失败”。它们更像是在提醒我们：AI在靶点发现、分子生成和早期优化中的效率提升是真实的，但发现阶段更快，并不自动等于临床成功。

2024年一项针对AI原生Biotech临床管线的分析显示，AI发现分子在I期的成功率约为80％－90％，在II期约为40％；但作者也明确指出，II期样本量仍然有限。截至目前，我们仍缺乏足够长时间、足够大样本的证据，证明AI已经重写了从临床开发到最终获批的总体成功率。

所以，我所理解的“泡沫”并不在AI技术本身，技术进步是真实的；真正需要警惕的是认知错位。一类错位，是把“工具效率”误当成“发现能力”：AI确实可以加速分子生成与筛选，但加速不等于方向正确；另一类错位，是把“AI－driven”的叙事当成已经兑现的临床价值。

AI未必能够消除药物研发的试错，但它有机会减少低价值的试错。真正的评价标准，不是模型生成了多少分子，而是最终有多少分子经得起实验和临床验证。

我们的回答：用高质量“小数据”，让AI真正懂自己的药

因此，我们做AI的方式是“向内”的。我们并不排斥大模型和公开数据，相反，它们提供了AI能力的重要基础。但真正要让通用模型理解一家药企自己的融合蛋白、多肽以及具体疾病生物学，仅靠公共数据远远不够。

银诺近二十年的研发留下了大量一手湿实验数据和研发知识，其中不仅包括成功结果，也包括那些没有写进论文的阴性结果和失败实验。成功的数据告诉模型什么可能有效；失败的数据，则告诉模型什么不要再做。

这些数据的价值不在于“量大”，而在于它们与具体分子、具体实验条件、具体研发决策高度关联，且可以被持续追溯和验证。我们所说的“小数据”，不是为了否定大数据，而是强调高质量、企业专有、与真实研发问题紧密耦合的数据。

在此基础上，我们在内部部署计算能力，引入AI agent、蛋白质大模型、结构预测和生成式设计等工具，并让AI产生的设计尽快进入真实实验体系。实验结果无论成功还是失败，都回流计算体系，用于模型评价、参数校准、必要的微调、候选排序以及下一轮分子设计，逐步形成“设计实验数据模型再设计”的闭环。

GPU和模型是工具，数据是燃料，而实验闭环才是发动机。真正构成差异化的，不是拥有多少算力，而是可计算的数据、可验证的实验和可以持续迭代的模型能否连接在一起。这套闭环已经开始产出成果：一系列创新大分子、小分子实体，正走在从PCC到非临床确证、再到临床推进的路上。

结语：乐观，但把乐观建立在正确的地方

那么，“AI公司做药”会实现吗？我的答案依然是乐观的，但乐观必须建立在正确的地方。当公共大模型的基础能力与企业自身高质量数据、真实实验反馈和疾病生物学认知真正结合起来，AI将越来越深地参与新药发现，甚至承担过去只能依赖大量人工试错完成的工作。

但这应该是科学积累和研发闭环不断成熟的结果，而不是融资叙事的前提。在从马车到汽车的变革拐点上，我们不怀疑汽车会赢；我们只是坚持，方向盘需要由真正理解疾病、理解药物、也尊重实验验证的人来掌握。

近二十年走完一个0到1，我们学到的最重要的一课是敬畏：敬畏生物学，敬畏数据，也敬畏时间。而这三样东西，恰恰是对抗泡沫最好的解药。