明刻·求知：从“要不要溶栓”到“如何更好溶栓”，替奈普酶为轻型卒中治疗带来新选择。
过去二十年，中国缺血性脑血管病临床研究实现了从无到有，从起步到引领的跨越式发展。6月14日，首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队的研究成果“缺血性脑血管病再灌注治疗创新药物与方法”入选2024年度中国生命科学十大进展。该研究成果实现了中国溶栓治疗的突破，面向人民生命健康需求，向彻底解决溶栓治疗难题迈出坚实的一步。
其中，王拥军教授团队主导的“TRACE系列研究”成果闪耀国际顶刊，为急性缺血性卒中再灌注治疗带来重要突破。其核心药物替奈普酶的自主研发和成功应用，更体现中国生物药实现关键核心技术“自立自强”。“中国方案”得到国际广泛认可，这也体现了中国在全球卒中研究领域的领导地位不断增强，尤其是在影响循证实践和指南制定方面做出了重要贡献（BMJ评价）。值此之际，医脉通倾力推出「明刻·中国首个替奈普酶再灌注治疗革新之路」系列专栏，铭刻这一改写卒中治疗格局的征程。本期为第4期，栏目主题为——替奈普酶在轻型卒中溶栓治疗中的应用探索。
轻症不“轻”：轻型卒中面临患病率高、治疗率低、预后不良等挑战
轻型卒中是临床症状轻微、仅呈现为轻度神经功能缺损的卒中。据中国国家卒中登记（CNSR）的相关数据，我国过去十余年卒中患者的基线美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分正在逐渐降低（中位数评分由4分降至3分），就诊时表现为轻型卒中的比例逐渐上升，超过一半（从43.1%升至51.7%）1，可见我国轻型卒中疾病负担有增加趋势。除以上所述，我国轻型卒中的管理还面临诸多挑战：
轻型卒中的重视度远远不足，近半数患者不能及时到院治疗。CNSR亚组分析显示，在6263例轻度卒中患者中，仅55%的患者在发病24h内就诊2，大多数患者错过最佳治疗时机。
轻型卒中患者接受静脉溶栓的比例较低。受限于就诊时较轻的症状，溶栓获益空间小以及担心溶栓后的出血风险，美国仅约1/5的轻型卒中急性期患者接受静脉溶栓治疗，我国更偏向保守治疗，对应比例更低3。
尽管症状较轻，但轻型卒中的发病率和短期复发率均较高，早期病情易加重。研究显示，在72h内，约4%~10%的轻型卒中患者会出现早期神经功能恶化（END），在合并大血管闭塞的患者中，其发生率甚至高达39%3。
轻型卒中患者的长期预后堪忧。研究显示，近1/3的轻型卒中患者90天预后不良；CNSR数据分析显示，我国轻型卒中患者1年内卒中复发率为13.2%，病死率为6.3%，均偏高1,3。
拨云见日：最新共识推荐，致残性轻型卒中要溶栓！
研究发现，轻型卒中的静脉溶栓治疗率不足2成，可能的原因为就诊时症状较轻、不明确溶栓获益的患者特征以及担心溶栓后的出血风险。而此前，关于轻型卒中到底要不要溶栓，也一直是临床上存在争议的问题。目前，该问题已经得到了解答。中华医学会神经病学分会、中华医学会神经病学分会脑血管病学组于2025年5月8日发表的《轻型卒中临床诊疗中国专家共识（2024版）》推荐1：
建议轻型卒中以NIHSS评分≤5分来定义（A级证据，强推荐）。
建议将轻型卒中分为致残性和非致残性。致残性轻型卒中包括：完全偏盲（NIHSS问题3得分≥2分）；严重失语（NIHSS问题9得分≥2分）；忽视（NIHSS问题11得分≥1分）；任何无法持续性抵抗重力的肢体无力（NIHSS问题6或7得分≥2分）；任何被医生和患者认为是潜在致残的功能缺损，如不能进行日常生活的基本活动（洗澡、独立行走、如厕、个人卫生和进食）或重返工作岗位等。除以上情况之外为非致残性轻型卒中（A级证据，强推荐）。
对于发病4.5h内的急性致残性轻型卒中，推荐进行静脉溶栓治疗（A级证据，强推荐）。
对于发病4.5h内的非致残性轻型卒中患者，静脉溶栓可能会改善临床结局，双联抗血小板治疗的疗效不劣于静脉溶栓，应根据患者的获益/风险比，选择静脉溶栓或者双联抗血小板治疗（B级证据，弱推荐）。
对于发病4.5 h内合并颅内大血管重度狭窄或闭塞的非致残性轻型卒中患者，可能从静脉溶栓治疗中获益，但仍需高质量的研究证据（B级证据，弱推荐）。
溶栓新星：替奈普酶治疗轻型卒中的疗效和安全性如何？
替奈普酶是在组织型纤溶酶原激活剂蛋白质分子基础上通过生物工程技术获得的改构体，其具有更长的半衰期、更高的纤维蛋白特异性和更强的溶栓活性，给药方式更为便捷，仅需5～10s一次性静脉推注给药。近年来，关于替奈普酶的临床研究逐渐增多，为替奈普酶在轻型卒中的应用策略提供了循证依据，详见下文。
➤ NOR-TEST试验：替奈普酶与阿替普酶治疗轻型卒中的有效性和安全性相似4NOR-TEST研究是一项Ⅲ期、随机、开放标签、盲终点的优效性试验，对比了替奈普酶（0.4mg/kg）与阿替普酶（0.9mg/kg）治疗AIS的有效性和安全性。研究共纳入1100例患者，中位NIHSS评分为4分（四分位间距：2-8），其中75%的患者NIHSS评分为0-7分。结果显示，替奈普酶和阿替普酶3个月时mRS评分0~1分的患者比例相似（64% vs. 63%，OR=1.08，95%CI 0.84-1.38，P=0.52），严重不良事件的发生率也无显著差异（26% vs. 26%，P=0.74）。
➤ AcT研究：替奈普酶在轻型卒中患者中的治疗效果不劣于阿替普酶，显示出更优的趋势
AcT研究是一项多中心、开放标签、平行、随机对照试验，旨在评估替奈普酶（0.25mg/kg）对比阿替普酶治疗发病4.5h内的AIS患者的疗效与安全性，研究主要结果提示替奈普酶非劣于阿替普酶。本研究NIHSS评分＜8分（614例）的亚组分析显示，替奈普酶在此类患者中的疗效不劣于阿替普酶（mRS评分0-1分，风险差异=0.9，95%CI -7.0~8.9）5。后续，研究团队又对NIHSS评分≤5分的轻型卒中患者（378例）进行了事后分析，在这部分人群中，替奈普酶组达到mRS评分0-1分的患者比例为51.8%，而阿替普酶组中该比例为47.5%（RR=1.14，95%CI 0.92-1.40），显示出替奈普酶更优的趋势，且未增加安全性风险6。➤ TEMPO-1研究：替奈普酶治疗合并LVO的轻型卒中患者安全可行，且血管再通率可达60%7
替奈普酶治疗动脉闭塞的轻型卒中研究（TEMPO-1）是一项评估不同剂量替奈普酶用于发病12h内的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）合并大血管闭塞患者的Ⅱ期剂量探索临床试验。研究共纳入50例患者，25例接受0.1mg/kg替奈普酶治疗，25例接受0.25mg/kg替奈普酶治疗。结果显示，替奈普酶治疗轻型卒中合并大血管闭塞是安全可行的，仅在0.25mg/kg替奈普酶组发现1例症状性颅内出血（sICH）。66%的患者90天功能预后良好（mRS评分0-1分）；0.25mg/kg替奈普酶组的再通率更高：完全再通率52%，部分再通率为9%。此外，研究显示，完全再通与90天的良好功能预后显著相关（RR=1.65；95%CI：1.09~2.5；P=0.026）。
➤ TEMPO-2研究：发病12h内颅内动脉闭塞所致轻型卒中尤其是非致残性卒中，不能从替奈普酶静脉溶栓中获益，但替奈普酶的总体再通率显著更高8
TEMPO-2研究是一项国际多中心、前瞻、开放标签、盲终点、随机对照的优效性试验，旨在探索发病12小时内，0.25mg/kg的替奈普酶在颅内动脉闭塞所致轻型卒中（NIHSS≤5分）的有效性和安全性，主要结局终点事件是90天时神经功能恢复到发病前状态。该研究提前终止。在2015年4月27日至2024年1月19日期间，共招募了886例患者，454例被分配至对照组（仅接受非溶栓的标准内科治疗），432例被分配至静脉注射替奈普酶组。意向性分析结果显示，对照组中有75%的患者达到主要终点，替奈普酶组达到主要终点的比例为72%（RR=0.96,95%CI 0.88-1.04）。两组在主要终点和次要终点上均无显著差异，但值得注意的是，替奈普酶组NIHSS评分为0的患者多于对照组（57% vs. 50%，RR=1.16,95%CI 1.02-1.31）；在有明确闭塞证据且在4-8h内行CT血管造影的患者亚组中（515例），替奈普酶组的总体再通率显著更高（48% vs. 22%，P=0.0001）；对于大血管闭塞患者，替奈普酶组的再通率显著高于对照组（48% vs. 13%，P=0.0005）。
值得注意的是，该研究也存在一些局限性：①仅10%的患者为大血管闭塞，更多的患者为中度血管闭塞（M2、ACA及其远端）。②TEMPO-2试验中的大多数患者在同意参与研究时并无致残症状。③由于研究历时9年多，这期间轻型卒中的标准抗栓方案已有所变化，尤其替奈普酶组没有记录双抗的使用率，这些混杂因素都有可能影响90天功能结局的数据。漫漫9年，TEMPO-2的研究结果为轻型卒中患者的治疗方式的选择提供了证据，同时也为我们带来了更多思考。➤ TRACE-4研究（进行中）：注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂治疗急性轻型缺血性卒中的一项随机、双盲、双模拟对照试验
TRACE-4是针对中国轻型卒中患者替奈普酶治疗迄今样本量最大的研究。该研究是首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授发起的一项随机、双盲、双模拟对照试验，旨在评价中国替奈普酶（0.25 mg/kg）溶栓治疗与指南指导下的标准药物治疗相比，在发病4.5小时内轻型缺血性卒中（NIHSS≤5分且存在持续性的单侧肢体无力或语言症状）中的有效性和安全性。研究主要疗效终点为90天mRS评分0-1分患者比例，主要安全性终点为36h症状性颅内出血（ECASSIII定义）。该研究于2023年10月在组长单位进行科研立项，2025年7月正式启动入组，预计于2026年11月结束，期待该研究结果的公布为轻型缺血性卒中患者溶栓治疗提供高质量的循证证据。
轻型卒中绝非“轻症”，其高患病率、低治疗率及不良预后构成了严峻的公共卫生挑战。随着《轻型卒中临床诊疗中国专家共识（2024版）》的发布，为临床实践提供了清晰的指引：对于发病4.5h内的急性致残性轻型卒中，推荐进行静脉溶栓治疗（A级证据，强推荐）1。
作为新一代溶栓药物，替奈普酶凭借其独特的药理学优势（如高纤维蛋白特异性、单次推注给药）展现出应用潜力。NOR-TEST和AcT试验提示其疗效和安全性与阿替普酶相当；TEMPO-1研究进一步提示其对合并大血管闭塞的轻型卒中患者安全可行且血管再通率高；而TEMPO-2研究提示：对于非致残性颅内动脉闭塞所致轻型卒中患者，替奈普酶静脉溶栓未能带来总体获益。
未来的研究，尤其是正在进行中的TRACE-4研究，将聚焦于替奈普酶在急性轻型缺血性卒中患者中的价值。期待该研究能为轻型卒中的临床管理提供更坚实的证据基础，指导临床实践。
参考文献：
[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 轻型卒中临床诊疗中国专家共识（2024版）[J]. 中华神经科杂志,2025,58(05)：462-474.
[2]Wang L, Chao Y, Zhao X, et al. Factors associated with delayed presentation in patients with TIA and minor stroke in China: analysis of data from the China National Stroke Registry (CNSR). Neurol Res. 2013;35(5):517-521.
[3]段春苗,熊云云,王拥军.轻型卒中：溶栓还是不溶栓？[J].中国卒中杂志,2023,18(01):107-113.
[4]Logallo N, Novotny V, Assmus J, et al. Tenecteplase versus alteplase for management of acute ischaemic stroke (NOR-TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial. Lancet Neurol. 2017;16(10):781-788.
[5]Menon BK, Buck BH, Singh N, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for acute ischaemic stroke in Canada (AcT): a pragmatic, multicentre, open-label, registry-linked, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2022;400(10347):161-169.
[6]Nair R, Singh N, Kate M, et al. Intravenous tenecteplase compared with alteplase for minor ischaemic stroke: a secondary analysis of the AcT randomised clinical trial. Stroke Vasc Neurol. 2024;9(6):604-612.
[7]Coutts SB, Dubuc V, Mandzia J, et al. Tenecteplase-tissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion. Stroke. 2015;46(3):769-774.
[8]Coutts SB, Ankolekar S, Appireddy R, et al. Tenecteplase versus standard of care for minor ischaemic stroke with proven occlusion (TEMPO-2): a randomised, open label, phase 3 superiority trial. Lancet. 2024;403(10444):2597-2605.
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