引言：
10月是乳腺癌防治宣传月，每年到了此时，象征着关爱与希望的“粉红丝带”如期而至，与之如影随形的，还有那句口号——“早预防、早发现、早治疗”。
经常有患者问：口号里反复强调“早”字，可是我确诊的时候已经是激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌了，是不是就“早”不了了？
答案并非如此！虽然我们无法改变确诊时的分期，但我们依然可以牢牢抓住另一个“早”——早用对药，尽早获益。而且，作为占比高达70%的分型，在HR阳性乳腺癌领域，医学的进步已经为我们带来了众多治疗选择，支持患者朋友们抓住“早”字！
一、一线：尽“早”开始有效治疗
在确诊HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌之后，“首发军团”（即一线治疗）的选择很重要，这时候患者往往对药物具有较高的敏感性，可以起到快速抑制肿瘤的作用。
目前，HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的一线标准治疗是内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂：
· 内分泌治疗：它是HR阳性晚期乳腺癌的治疗基石，即使存在内脏转移，以内分泌为基础或联合治疗依然是优选治疗方案，其基本药物包括他莫昔芬、芳香化酶抑制剂（AI，包括来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）、氟维司群等。
· CDK4/6抑制剂：也就是我们熟知的“西利家族”。目前，对于HR阳性、HER2阴性乳腺癌，国内共有8种CDK4/6抑制剂被获批并应用于临床，包括哌柏西利、阿贝西利、达尔西利、瑞波西利、来罗西利、伏维西利、吡洛西利、泰瑞西利等。
图源：《CBCS&CSOBO乳腺癌诊治指南与规范精要本（2025年版）》
有患者问：听有的病友说，她吃内分泌药物联合CDK4/6抑制剂几年后就耐药了，很担心自己耐药之后就没有药用了……
目前，对于HR阳性乳腺癌患者，内分泌治疗耐药后还没有标准治疗方案，因此这也是她们面临的重要挑战之一。不过，医学界正不断探索耐药机制，并已针对性地提出多种应对策略……
二、耐药之后，也要好药“早”用
耐药绝非治疗的终点，一旦疾病发生进展、治疗开始失效，这提示我们该进行一系列检查，以明确耐药原因，找到适合自己的“好药”。
1. CDK2被激活：新型CDK2/4/6抑制剂
和大家熟知的细胞周期蛋白CDK4、CDK6一样，CDK2同样驱动着癌细胞的增殖。即使在CDK4/6被抑制的情况下，它的激活也不受影响，像是另一个独立的“门”，给癌细胞的生长开了“绿色通道”，是耐药的关键原因之一[1]。
基于此，库莫西利应运而生，它是一款新型CDK2/4/6抑制剂，可以同时对CDK2、CDK4、CDK6有不同程度的抑制效果，阻断了癌细胞的“逃逸”路径。
同时，由江泽飞、殷咏梅教授牵头的TQB3616-III-01研究数据，进一步支持了其在内分泌经治患者中的应用[2]：
研究纳入了293例内分泌经治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，一组接受库莫西利+氟维司群治疗，另一组用安慰剂+氟维司群作为对照。结果发现：
· 疗效方面：与对照组相比，库莫西利组的中位无进展生存期（mPFS）显著延长了一倍多（16.62个月 vs 7.46个月），疾病进展及死亡风险降低了64%，客观缓解率（ORR）也显著升高（40.21% vs 12.12%）。
· 安全性方面：库莫西利组不良反应多为1-2级，通过给药剂量调整、对症治疗可有效管理。
基于其研究进展取得的数据，去年3月，库莫西利首次向中国国家药监局药品审评中心（CDE）递交上市申请并获受理，用于既往内分泌经治的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的治疗。除了晚期内分泌经治人群，今年7月，库莫西利的新适应症的上市申请也已获得受理，用于HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌患者的初始内分泌治疗，推动了它的治疗线数的前移。对于HR+/HER2-乳腺癌患者而言，库莫西利的研究进展无疑是一个令人振奋的信号，预示着我们的“武器库”即将迎来具有潜力的新成员。
2. PAM通路（PI3K/Akt1/mTOR）异常：PAM通路抑制剂
PAM通路是细胞内重要的信号传导通路，细胞的增殖、代谢、存活都和它有关。它被激活后，不仅推动了癌细胞的周期进程，还让雌激素受体即使在低雌激素水平或受到长期内分泌治疗抑制时仍保持转录活性，导致内分泌药物和CDK4/6抑制剂的治疗效果下降[3-4]。
好在针对此的治疗也越来越精准，兵分三路，包括PI3K抑制剂、AKT抑制剂、mTOR抑制剂等。
3. ESR1突变：SERD类药物
ESR1突变是常见的突变类型之一，尤其是对于接受AI、CDK4/6抑制剂等治疗的患者[5]。它会让雌激素受体（ER）的结构发生改变，使它即使在没有雌激素的情况下也能保持激活状态，继续为癌细胞传递生长信号。这样一来，原本通过降低雌激素水平或阻断雌激素受体作用的内分泌治疗就失去了效果。对此，新型、口服的选择性雌激素受体降解剂（SERD）专门作用于雌激素受体，为耐药患者带来又一选择。
4. HER2、TROP2表达：ADC药物
耐药的HR阳性乳腺癌姐妹还可以通过生物标志物（如HER2、TROP2等蛋白表达水平）筛选出可能获益于HER2 ADC、TROP2 ADC的患者，以精确打击肿瘤细胞上的目标蛋白，改善病情进展。
三、写在最后
耐药并非绝境，随着医学的发展、治疗新药的不断突破，HR阳性乳腺癌将迎来更多治愈希望。
在粉红丝带飘扬的十月，让我们怀抱信心，共同期待：在不远的未来，更多好药触手可及，更多方案提供选择。让我们并肩同行，静待佳音！
注：本文中提及的治疗方法、研究成果等相关描述均来源于临床研究数据，不代表最终疗效。本文提供的信息旨在增进公众对乳腺癌治疗现状的理解，不应被视为医疗建议或指导。在采取任何治疗措施之前，建议读者咨询专业医疗人员以获得适合个人状况的建议。
参考文献：
[1]Freeman-Cook, Kevin et al. “Expanding control of the tumor cell cycle with a CDK2/4/6 inhibitor.” Cancer cell vol. 39,10 (2021): 1404-1421.e11.
[2]江泽飞，殷咏梅等.2024 CSCO创新药物汇报专场.
[3]Saatci O, Huynh-Dam KT, Sahin O. Endocrine resistance in breast cancer: from molecular mechanisms to therapeutic strategies[J]. JMol Med Berl Ger, 2021, 99(12) :1691-1710.
[4]McCartney A, Migliaccio I, Bonechi M, et al. Mechanisms of resistance to CDK4/6 inhibitors: potential implications and biomarkers for clinical practice[J]. Front Oncol, 2019, 9:666.
[5]Wander SA, Cohen O, Gong X, et al. The genomic landscape of intrinsic and acquired resistance to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in patients with hormone receptor-positive metastatic breast cancer. Cancer Discov 2020;10:1174-1193.