肺癌是全球发病率与死亡率最高的癌症之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比约85%。近年来，随着精准医学的发展，越来越多的驱动基因被发现，MET基因异常就是其中一个重要的“靶点”，为NSCLC患者的治疗带来了新的转机。
MET基因位于人类7号染色体长臂（7q31），编码MET蛋白。在NSCLC中，MET异常主要包括三种类型：MET外显子14跳跃突变、MET基因扩增与MET蛋白过表达。这些异常不仅会导致肺癌的发生，还会影响治疗效果。
MET外显子14跳跃突变：这是NSCLC中最常见的MET异常类型之一，发生率约为3-4%。它的发生机制是MET基因的内含子中存在剪接位点突变（如点突变、插入/缺失），导致外显子14被跳过，不参与mRNA的拼接。生成的MET蛋白缺少了“降解信号区”（Y1003位点），无法被正常降解，始终保持激活状态，持续发送“生长”指令。这类患者多为老年（中位年龄72岁）、男性，肿瘤多为肺肉瘤样癌（PSC）或腺癌，侵袭性强，容易发生脑转移，对化疗和免疫治疗不敏感，预后较差。
MET基因扩增：发生率约为1-5%，主要表现为MET基因的拷贝数增加（如正常细胞有2个拷贝，癌细胞可能有10个甚至更多）。它的发生与肺癌的进展密切相关：在早期NSCLC中，MET扩增的发生率较低（约1%），但在晚期患者中，发生率可高达5%。此外，MET扩增还是EGFR-TKI耐药的重要机制——约5-20%的EGFR突变患者在使用EGFR-TKI（如奥希替尼）治疗后，会出现MET扩增，导致肿瘤再次生长。
MET蛋白过表达：发生率约为24%，指细胞表面的MET受体数量增加。它的发生与转录调控异常（如EGFR、HER2信号激活）或翻译后修饰异常（如泛素化减少）有关。过表达的MET蛋白会增强细胞对HGF的敏感性，即使HGF水平正常，也能激活更多信号通路，推动肿瘤进展。
要想针对MET异常进行精准治疗，首先需要准确检测。目前，NSCLC患者的MET检测已被纳入临床指南（如NCCN指南、CSCO指南），推荐对晚期NSCLC患者进行MET外显子14跳跃突变、扩增与过表达的检测。
检测方法的选择：
组织样本：对于可手术的患者，优先使用手术标本进行检测；对于晚期患者，可通过活检获取组织样本。
液态活检：对于无法获取组织样本的患者，可通过血液检测循环肿瘤DNA（ctDNA），实现“无创检测”。液态活检不仅能检测MET异常，还能实时监测其动态变化，及时发现耐药。
针对MET异常的靶向治疗，是NSCLC治疗的重要突破。目前，已有多种MET-TKI获批用于临床，为患者带来了显著的生存获益。
1. MET外显子14跳跃突变的治疗
I型MET-TKI（如卡马替尼、特泊替尼）是这类患者的首选。
卡马替尼：2020年获批用于MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。临床试验显示，其客观缓解率（ORR）可达68.3%，中位无进展生存期（PFS）为12.5个月，对脑转移患者也有较好疗效（ORR为54%）。
特泊替尼：2021年获批用于MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者。临床试验显示，其ORR为44.7%，中位PFS为10.8个月，对老年患者（≥75岁）的疗效与年轻患者相当。
特泊替尼：全新化学结构的一类新药，首个获批全线治疗用药，首个获批MET外显子14跳跃突变全线医保的MET-TKI，整体人群ORR为66%，初治人群ORR高达71%，针对脑转移人群疗效显著，颅内ORR 100%，中位PFS为8.5个月，中位OS为19.4个月，初治人群25.4个月。
2. MET基因扩增的治疗
II型MET-TKI（如谷美替尼）是这类患者的首选。
谷美替尼：2023年获批用于MET扩增的晚期NSCLC患者。临床试验显示，其ORR为44.0%，中位PFS为10.9个月，安全性良好。
3. EGFR-TKI耐药患者的联合治疗
对于EGFR突变且MET扩增的耐药患者，联合使用EGFR-TKI与MET-TKI是推荐的治疗方案。比如，奥希替尼（EGFR-TKI）与谷美替尼（MET-TKI）联合，可同时抑制EGFR与MET的信号通路，延长患者的无进展生存期。临床试验显示，这种联合治疗的PFS可达6.9个月，远高于单独使用奥希替尼的3.6个月。
随着研究的深入，MET靶向治疗的未来充满希望：更精准的检测：开发更敏感的液态活检技术，实现“早期检测”，在肿瘤发生的早期发现MET异常；更有效的药物：研发针对耐药突变的新型MET-TKI、PROTACs与抗体药物偶联物，提高治疗效果；更合理的联合：探索MET-TKI与免疫治疗、化疗、放疗的联合方案，增强抗肿瘤作用；更个性化的治疗：根据患者的MET异常类型、耐药机制、肿瘤微环境，制定“个性化”的治疗方案。
MET异常是NSCLC的重要驱动因素之一，其检测与靶向治疗是精准医学的重要成果。从“信号失控”到“精准抑制”，从“耐药困境”到“克服耐药”，MET靶向治疗为NSCLC患者带来了新的希望。随着研究的不断深入，我们相信，未来会有更多针对MET异常的新型药物出现，让肺癌成为“可控制的慢性病”，甚至“可治愈的疾病”。