卷首寄语

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）的标准治疗方案，然而不同CDK4/6i在结构、选择性及安全性方面存在差异，临床仍需更多基于中国人群的高质量循证证据。吡洛西利（Bireociclib；商品名：轩悦宁）是我国自主研发的新型CDK2/4/6i，其独特的分子结构带来了对CDK4的高选择性抑制及对CDK2/CDK9的额外活性，为优化治疗策略提供了新可能。

继BRIGHT-2研究期中分析结果发表于《自然-通讯》（Nature Communications）后，该研究的最终分析结果于2026年3月19日重磅发表于国际顶级医学期刊《JAMA Oncology》。此次最终分析在期中分析基础上延长了近11个月的随访，进一步证实了吡洛西利联合氟维司群在既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的持久疗效与可控安全性。基于这一系列强有力的循证证据，吡洛西利已于2025年5月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，为中国乳腺癌患者提供了全新的治疗选择。

图1 吡洛西利联合氟维司群用于既往内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌：BRIGHT-2随机对照III期临床试验1

国际顶刊见证

BRIGHT-2研究最终分析重磅发表

医脉通：我们注意到，BRIGHT-2研究的最终分析结果刚刚在《JAMA Oncology》上正式发表。作为这项研究的主要研究者，您能否为我们介绍一下这项研究的背景和设计？

徐兵河 院士

中国医学科学院肿瘤医院

BRIGHT-2研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估吡洛西利联合氟维司群在既往内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。这项研究由我牵头，在全国64家中心开展，于2021年12月8日至2022年10月24日期间入组了305例患者，按照2:1的比例随机分配至吡洛西利联合氟维司群组（204例）或安慰剂联合氟维司群组（101例）。

此次发表在《JAMA Oncology》上的最终分析，是继2025年4月期中分析发表于《Nature Communications》后的又一次重要更新。最终分析的中位随访时间达到19个月，比期中分析延长了近11个月，为我们评估吡洛西利的长期疗效提供了更充分的证据。

图2 患者筛选关系图1

疗效数据再创新高

PFS延长近一倍，ORR提升超三倍

医脉通：与期中分析相比，最终分析的结果有哪些更新？吡洛西利联合氟维司群的疗效表现如何？

徐兵河 院士

中国医学科学院肿瘤医院

最终分析的结果令人欣慰。研究者评估的中位无进展生存期（PFS）达到14.7个月（95% CI: 11.1-20.2），而对照组为7.3个月（95% CI: 5.5-11.0），疾病进展或死亡风险显著降低46%（HR=0.54，95% CI: 0.40-0.74，P<0.001）。这一数据较期中分析的12.9个月进一步提升，体现了吡洛西利联合治疗带来的持续疾病控制。

更值得注意的是，经独立中心影像（BICR）评估的结果显示，吡洛西利组的中位PFS达到17.5个月（95% CI: 13.8-23.1），而对照组为7.3个月（95% CI: 5.5-9.5），风险比低至0.47（95% CI: 0.34-0.65，P<0.001）。

在客观缓解率（ORR）方面，吡洛西利联合氟维司群组在意向性治疗人群中的ORR达45.6%（95% CI: 38.6-52.7），是安慰剂组（14.9%）的3倍余。在具有靶病灶的患者中，ORR可达到50.3%（95% CI: 42.8-57.7），而对照组仅为16.7%（95% CI: 9.6-26.0）。实验组疗效数据较期中分析的39.6%有明显提升。

图3 意向治疗人群接受治疗后PFS的Kaplan-Meier曲线图1

亚组分析亮点

难治性人群同样获益显著

医脉通：在临床实践中，我们常常面临一些难治性患者，比如原发内分泌耐药、肝转移等。BRIGHT-2研究的亚组分析结果如何？

王佳玉 教授

中国医学科学院肿瘤医院

BRIGHT-2研究的亚组分析结果确实非常令人欣喜。吡洛西利联合氟维司群在多个临床难治性亚组中均展现出显著的PFS获益：

试验组（吡洛西利联合氟维司群）较对照组（氟维司群单药）在原发内分泌耐药的患者中，降低肿瘤进展风险66%，（HR=0.34，95% CI: 0.19-0.60）；在肝转移患者中降低肿瘤进展风险57%，（HR=0.43，95% CI: 0.27-0.67）;在无病间期（DFI）≤24个月患者中降低肿瘤进展风险70%，（HR=0.30，95% CI: 0.14-0.61）；在绝经前/围绝经期患者中降低肿瘤进展风险60%，（HR=0.40，95% CI: 0.24-0.67）。既往使用过选择性雌激素受体调节剂的患者中降低肿瘤进展风险53%（HR=0.47，95% CI: 0.28-0.77）。

这些数据表明，无论患者是否存在内脏转移、是否为原发耐药，吡洛西利联合氟维司群均能带来一致且显著的PFS改善。尤其对于预后较差的肝转移患者，吡洛西利组的PFS HR低至0.43，展现了良好的疾病控制效果。

此外，研究还探索了生物标志物与疗效的关联。在携带有耐药基因突变的患者中，吡洛西利组同样表现出显著的PFS获益：TP53突变患者：吡洛西利联合氟维司群仍能降低肿瘤进展风险62%，HR=0.38（95% CI: 0.21-0.71）；ESR1突变患者：吡洛西利组降低肿瘤进展风险56%，HR=0.44（95% CI: 0.19-1.03）；PIK3CA突变患者：吡洛西利组降低肿瘤进展风险50%，HR=0.50（95% CI: 0.31-0.81）。这些发现为未来精准治疗策略的制定提供了重要线索。

图4 PFS亚组分析散点图1

安全性特征

可控可管理，患者依从性良好

医脉通：在延长随访后，吡洛西利的安全性表现如何？是否出现新的安全性信号？

王佳玉 教授

中国医学科学院肿瘤医院

安全性方面，最终分析与期中分析结果一致，未发现新的安全性信号。吡洛西利组的中位暴露时间为360天，相对剂量强度为90.6%，提示患者具有良好的治疗依从性。

最常见的不良事件为腹泻（92.6%）、中性粒细胞减少（89.2%）、白细胞减少（86.8%）和贫血（74.5%）。值得注意的是，绝大多数不良事件为1级或2级，3级腹泻发生率仅为6.4%，3级及以上中性粒细胞减少发生率为38.2%，3级贫血发生率为15.7%。

腹泻主要发生在治疗早期，第1周期达峰后迅速下降，3级腹泻在所有治疗周期中均低于5%。中性粒细胞减少同样呈现早期出现、后期稳定的特点，第2周期后发生率稳定在较低水平。

因不良事件导致吡洛西利剂量中断的患者为150例（73.5%），剂量减量的患者为86例（42.2%），永久停药的患者为9例（4.4%）。整体而言，吡洛西利的安全性特征支持其长期用药的可行性。

图5 发生率≥10%的治疗期间出现的不良事件1

探索性分析

早期腹泻或与更长PFS相关，剂量调整不影响疗效

医脉通：研究中还进行了一些探索性分析，能否为我们解读一下这些发现的临床意义？

徐兵河 院士

中国医学科学院肿瘤医院

研究团队进行了探索性事后分析，评估早期不良事件与疗效之间的关联。结果显示，在吡洛西利治疗开始后7天内出现腹泻的患者，其中位PFS为17.4个月（95% CI: 12.9至未达到；HR=0.49，95% CI: 0.36-0.68），而未在早期出现腹泻的患者中位PFS为7.3个月（95% CI: 3.7-17.3；HR=0.89，95% CI: 0.54-1.46）。这一发现提示早期腹泻可能是吡洛西利治疗疗效较好的潜在指标，但仍需前瞻性研究进一步验证。

关于中性粒细胞减少，在首次给药后56天内出现早期中性粒细胞减少的患者，中位PFS为14.7个月（95% CI: 11.0-20.1），而未出现中性粒细胞减少的患者中位PFS为14.6个月（95% CI: 11.1至未达到），两组无显著差异。

值得关注的是，剂量调整与疗效的相关性分析显示，因AE减量组的中位PFS为14.5个月（95% CI: 11.1至未达到），未减量组为14.8个月（95% CI: 10.9至未达到），P=0.58。这说明在吡洛西利不良反应管理中进行剂量调整是安全且不影响疗效的。

吡洛西利的独特机制

为优化治疗而生

医脉通：从药物机制角度，吡洛西利与其他CDK4/6i相比有哪些独特之处？这些机制优势如何体现在临床数据中？

王佳玉 教授

中国医学科学院肿瘤医院

吡洛西利作为一种新型高选择性CDK4/6抑制剂，其分子结构以苯并咪唑为核心骨架，基于此骨架的进一步创新设计带来了一系列独特的药物特征：

首先，吡洛西利对CDK4的抑制活性（IC50=3 nM）约是CDK6（IC50=56 nM）的18倍，对CDK6的抑制更强，这一特性有助于减少中性粒细胞减少等血液学毒性的发生。

其次，吡洛西利对CDK2和CDK9也表现出抑制活性，能够更广泛地抑制肿瘤细胞周期活性，增强抗肿瘤效果。

此外，吡洛西利具有较低的药物血浆蛋白结合率，在相同总暴露量下实现更高的游离药物浓度，提升治疗效能。

这些机制优势在临床数据中得到了充分印证。BRIGHT-1研究显示，吡洛西利单药用于复发难治的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，ORR达29.8%，中位PFS为11.0个月，中位OS达29.0个月，成为国内首个获批单药用于后线治疗的CDK4/6抑制剂。BRIGHT-2研究则进一步确立了其在二线联合治疗中的地位。

展望未来

更多探索正在路上

医脉通：基于BRIGHT-1和BRIGHT-2研究的积极成果，吡洛西利未来的研究方向有哪些？

徐兵河 院士

中国医学科学院肿瘤医院

基于这些积极的疗效和安全性特征，我们对吡洛西利的应用拓展充满信心。目前，BRIGHT-3研究（NCT05257395）评估吡洛西利联合来曲唑或阿那曲唑一线治疗的疗效与安全性的适应症已经获批。

此外，对于CDK4/6抑制剂经治失败的患者，2025年发布的postMONARCH研究证实，阿贝西利联合氟维司群在CDK4/6抑制剂经治进展的患者中仍可带来PFS获益。吡洛西利作为新一代CDK4/6抑制剂，其独特的分子结构和机制特征是否能在跨线治疗中展现出更大优势，值得期待。

我们也在积极探索吡洛西利与其他治疗手段的联合策略，包括与新型内分泌药物、抗体偶联药物（ADC）等的联合应用。相信随着研究的不断深入，吡洛西利将为更多中国乳腺癌患者带来治疗获益。

正如我们一直所期望的，吡洛西利将为我国乳腺癌患者提供新的CDK4/6抑制剂治疗选择，有望进一步改变临床实践，惠及更多乳腺癌患者。一代更比一代好的新型CDK4/6抑制剂，正在照亮中国乳腺癌患者的生命之路。

专家简介

徐兵河 院士

中国医学科学院肿瘤医院

中国工程院院士、肿瘤学家

北京协和医学院长聘教授、教学名师

先进医用材料与医疗器械全国重点实验室主任

国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任

曾任中国医学科学院肿瘤医院内科主任

长期致力于恶性肿瘤，特别是乳腺癌的临床诊疗、科研、医工交叉研究及抗肿瘤新药研发

获国家科技进步二等奖、何梁何利基金科技进步奖、全国创新争先奖等多个重要奖项

专家简介

王佳玉  教授

中国医学科学院肿瘤医院

中国医学科学院肿瘤医院内科 医学博士，主任医师，硕士生导师

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委

中国中医药研究促进会、乳腺病分会常委

中国女医师协会乳腺疾病研究中心常委

北京医学会奖励基金会脑转移瘤分会副主任委员

北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会常委

北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委

《中华乳腺病杂志》编委

《中国医学论坛报.肿瘤周刊》编委

《中华肿瘤杂志》、《Breast Cancer Research & Treatment》 审稿人

教育部学位论文评审专家